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2044年的纽约，大反派朗格勾结外星恶势力试图毁灭地球，大量外星人通过神秘传送门入侵，将城市化为灰烬。忍者神龟们虽负隅顽抗仍不敌敌人攻势，死伤惨重。怀抱着忍者最强武器——希望，忍者神龟们决定回到过去时空，找到开启传送门的钥匙，阻止朗格，恢复世界和平。里奥纳多的弟子凯西肩负起这一使命，他在过去时空与女记者艾普利尔·奥尼尔成功接头，并和忍者神龟们汇合，开启了拯救世界的行动。“我们的未来，我们自己做主”忍者神龟们向朗格发起了终极挑战。
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繁华大都会纽约，邪恶领袖施莱德率领的大脚帮在城市内为非作歹，甚嚣尘上。安保公司老板萨克斯推出最新安保系统，发誓维护城市的和平。女记者爱普尔·奥尼尔偶然拍到大脚帮被四名神秘侠客挫败的画面，她惊讶地发现四名侠客竟然是变异后的巴西龟：拉斐尔、列奥纳多、米可朗基罗、多纳泰罗。忍者神龟的名字勾起了爱普尔儿时的记忆，当年她的父亲与萨克斯正是研究生物变异实验的伙伴。她将这个消息告诉给萨克斯，可是在和忍者神龟及其老师斯普林特会面后，才发觉萨克斯与施莱德是这座城市内的罪恶之源……
