身份不明的游戏病毒生命体来袭，人类将陷入前所未闻的危机。以恐怖的趋势扩大感染中，天空寺尊（假面骑士灵骑）也因为感染上这种病毒，失去了变身的能力。另一方面宝生永梦（假面骑士艾克赛德）追查敌人的真面目及感染源，但那正左右他自身的命运的“重大的真实”有着连系关系。被堵住去路的艾克赛德与灵骑。谁能在这穷途末路的危机下拯救这两名假面骑士及人类们，那么，只有那些男人们。

在人们还没有察觉到的时候，未知的病毒——漏洞体，已经在社会上蔓延开来。政府在圣都大学附属医院秘密设立了电脑急救中心（CR），以应对病毒蔓延的情况，避免人类走向灭亡。在数字游戏的世界中，打败游戏病毒漏洞体！使用与游戏企业共同研发出的玩家驱动器与卡带，候选人医生就能变身为假面骑士！年轻的实习医生宝生永梦背负的命运，就是变身为假面骑士艾克赛德，保护患者不受漏洞体侵害。